2026年3月18日，美国食品药品监督治理局（FDA）颁布了一份拥有划时期意思的指南草案——《药物开发中利用新蹊径步骤的通常思考》（General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development Guidance for Industry）。 这不仅仅是一份技术文件，更是继《FDA现代化法案2.0》之后，监管层面向行业递出的最清澈、最系统的行动路线图。它标志取药物非临床安全性评价在从以动物为中心的传统范式，加快迈向以人类生物学为主题的科学新时期。

1 引言：这份指南要解决什么问题？

这份指南的引言部门隔宗明义，阐了然其主标题标：为药物开发者提供一个用于药物开发中新蹊径步骤（New Approach Methologies，NAMs）的验证框架，旨在改好人体预测性毒理学，并削减对动物试验的依赖。

FDA明确指出，NAMs涵盖了一个宽泛的步骤谱系，蕴含但不限于：

· 复杂体表模型：如3D类器官、器官芯片、共造就系统；

· 传统体表步骤：2D细胞造就、细胞系；

· 化学试验：即“in chemico”，在无细胞系统中钻研化学物质的反映性；

· 推算机仿照：即“in silico”，蕴含人为智能模型、定量构效关系、生理药代动力学模型等。

值妥贴心的是，FDA在引言中做出了一个极具科学矫捷性的重要申明：对于一个新步骤学要被纳入药物开发的审评考量，并不愿定必要事先实现验证。一个切合“合用主张”（fit-for-purpose）的NAMs，即便尚未经过全面验证，也可能足以解决特定的毒理学关切问题。这一准则的主题在于：NAMs的使用始终基于证据权重（weight of evidence,WoE）框架，即结合该产品的特定关怯注先验知识以及所提供的所有临床前毒理学信息进行综合判断。

此表，FDA强调本指南旨在强调钻研设计与汇报的科学准则，这些准则在NAMs验证过程中拥有宽泛合用性。同时，指南明确指出其不涉及具体NAMs的技术细节，也不涵盖NAMs在药物发现阶段的利用——这一界定将焦点清澈地锁定在“监管用处”上。

2 布景：从司法突破到监管落地的演进逻辑

要理解这份指南的分量，必须回溯其背后的政策演进脉络。指南的布景部门系统梳理了这一过程，揭示了这份文件何以成为里程碑。

（1）司法层面的突破：2022年《FDA现代化法案2.0》

2022年，美国国会通过立法，明确允许使用非动物代替步骤来支持钻研性新药（IND）申请或生物类似药上市许可申请（BLA），以代替动物钻研。这一立法从司法层面突破了动物试验的强造职位，为非动物步骤的宽泛利用扫清了阻碍。

（2）科学层面的推动：FDA科学委员会的建议

在立法通过后，FDA的科学委员会就FDA若何通过选取经过科学验证的NAMs来推动刷新提出了全面建议。这些建议为FDA后续的政策造订提供了科学凭据和方向指引。

（3）战术层面的布局：削减动物试验路线图

基于上述司法授权和科学建议，FDA造订了《临床前安全性钻研中削减动物试验的路线图》（Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies）。本指南正是该路线图的重要组成部门，旨在推动NAMs在药物开发和注册申报资料包中的更宽泛整合。

（4）监管实际的近况与瞻望

FDA在布景部门坦诚地指出：只管联国司法和律例并未明确划定申办方必须发展哪些非临床钻延注必须在何种模型中进行，但行业内的确形成了一套通例钻研组合（如通常毒理学、重要药理学、安全药理学等），通常在人体临床试验启动前实现。随着开发过程推动，还可能必要发展致癌性钻延注发育和生殖毒性钻研等。

值得强调的是，FDA一向以来的态度是：只有数据靠得住、步骤可信，NAMs数据齐全能够被接受用于监管决策。汗青上，FDA已经接受了一些经过验证的NAMs代替传统动物试验，例如：

·使用体表重建人表皮模型预测皮肤致敏风险，代替幼鼠部门淋趋附试验；

·评估眼刺激、皮肤刺激的NAMs也被接受为合用主张的步骤。

这些成功案例为更宽泛的NAMs利用奠定了基础，而本指南则旨在将这种点状接受提升为系统性的验证框架。

（5）主题概想澄清：验证与资格认定指南

在布景部门专门厘清了“验证”与“资格认定」剽两个容易混合的关键概想。验证是指为某一特定使用布景，确立步骤的正确性、靠得住性和有关性的过程，其主张是成立数据的质量基；资格认定是FDA正式认定某一药物开发工具及其使用布景能够被信任，在药物开发和监管审评中拥有特定诠释和利用，是步骤获得官方认可的过程。

这一澄清至关重要：验证是做对步骤，资格认定是步骤被官方认可。无论一个NAM是否获得资格认定，其验证工作对于确保数据质量、领导了局解读都至关重要。

3 主题内容：NAMs验证的四大支柱

在实现布景铺垫后，指南的第三部门“验证考量”提出了NAMs验证的四个关键特点。这不仅是技术尺度，更是NAMs能否被FDA接受用于监管决策的四大基石。

支柱一：明确使用布景（Context of Use, COU）

这是NAMs验证的逻辑起点。FDA强调，任何NAMs的利用都必须首先回覆：我们想用这个步骤来做什么决策？使用布景必须清澈界定该步骤的预期用处和监管主张。指南给出了具体示例：

· 支持临床试验中的患者监测强度；

· 领导初次人体试验或后续临床阶段的剂量选择；

· 说明在动物某人体中观察到的毒性作用机造（如脱靶效应、药理学放大）；

· 论证不使用某个动物种属的合理性（因其对监管决策无额表价值）；

· 作为证据权重的一部门，预测临床难以直接丈量的风险。

这一支柱的主题在于：NAMs不是为了代替而代替，而是为相识决具体的、明确的药物开发决策问题。

支柱二：确立人类生物学有关性（Human Biological Relevance）

这是NAMs的魂灵。一个步骤若不能反映人体生物学，其数据价值将大打折扣。指南要求开发者具体注明：

·生理特点的再现性：模型使用的细胞类型、起源（人源或动物源）、细胞组成是否仿照了指标器官的生理结构。例如，肝毒性模型应蕴含肝细胞、星状细胞、枯否细胞等关键细胞类型；神经毒性模型则需思考胶质细胞、内皮细胞及细胞构架（单层造就、共造就、球体或类器官）。

·职能指标的齐全性：模型能否复现关键生物学职能。例如，肝毒性模型应能同时、正确、长功夫地检测白蛋白和尿素排泄、CYP450酶表白、转氨酶开释等职能指标。

·与临床终局的关联性：模型所揭示的生物学机造，若何与临床试验中可丈量的终点有关联。例如，用于评估发育毒性的模型，应能仿照胎儿发育的关键阶段，以预测药物对育龄期妇女的临床风险。

支柱三：强化技术表征（Technical Characterization）

NAMs必须具备与动物试验一致的稳重性、靠得住性和可反复性。指南引用了经合组织的《优良体表步骤实际指南》，提出了具体技术要求：

· 步骤细节：给药规划、剂量、频率、检测步骤、仪器、样品造备与贮存、资料兼容性等。

· 统计分析：数据分析和了局判定的统计步骤（如阳性、阴性、不确定了局的判定尺度）。

· 预测机能：针对特定使用布景，提供步骤的活络度、特异性等指标。

· 质量节造：明确步骤的有效工作周期，并证明分歧批次（如分歧批次的细胞、试剂）了局不变。

· 细胞特点：具体注明细胞类型（原代、永生化、干细胞起源）、起源、分离/分化步骤、供体变异（如遗传布景、性别、春秋）等。

· 参考物质：合理选择阳性和阴性对照，以证明步骤的科学有效性。

· 平台特异性：对于器官芯片等复杂平台，需出格关注流体、剪切力、基质资料、资料吸收与浸出等技术细节，确保测试物质有效作用于靶点且不受平台滋扰。

支柱四：遵循“合用主张”（Fit-for-Purpose）准则

这是整份指南最求实、最具矫捷性的部门。FDA明确重申了引言中的主题准则：一个NAM在用于监管审评前，并不愿定必要实现齐全的验证。一个“合用主张”的NAM，即便尚未经过全面验证，只有其针对特定的、界说清澈的毒性关切，并能与已有知识和其他数据共同组成证据权重，就足以在监管决策中阐扬作用。这一准则的意思在于：它为新技术的急剧利用打开了空间，预防了因漫长的验证周期而故障创新步骤进入监管视野。

4 行业影响与将来瞻望

这份指南草案的颁布，向行业传递了三个明确的信号。

（1）监管态度已从允许转向激励

FDA不仅接受NAMs数据，更在积极为其扫清阻碍。指南中屡次使用“激励”一词，体现了自动疏导的姿势。FDA在布景部门明确暗示：当非动物步骤已被证明能正确表征有关风险时，FDA激励转向经过科学验证的非动物步骤。

（2）科学严谨性

不降反升固然代替动物试验，但指南对NAMs的生物学有关性、技术表征、预测机能提出了更高、更精密的要求。这不是降低尺度，而是换用更科学的尺度。

（3）早期沟通

成为关键指南建议开发者在不确定步骤合用性时，尽早与FDA审评部门沟通。尤其是在适应症、疾病、器官、终点的特异性问题上，早期互动有助于成立共识、降低风险。

5 结语：一个新时期的初步

这份指南的颁布，是药物安全性评价领域从经验驱动迈向科学驱动的重要里程碑。它从引言中明确的指标定位，到布景中详实的政策演进脉络，再到验证考量的四大支柱，为行业提供了一个从为什么到怎么做的齐全操作框架。

对于药物研发企业而言，此刻正是系统布局NAMs战术的关键时刻。从早期靶点筛选到临床前安全性评价，从步骤成立到数据整合，一套科学、严谨、切合监管预期的NAMs战术，将成为将来药物开发的主题竞争力。

这不仅是监管范式的刷新，更是科学伦理的进取。当安全性评价越来越依赖于精准、高效的人类时期技术，我们离为患者带来更安全、更有效药物的指标，又近了一大步。

（注：本文基于FDA于2026年3月颁布的《药物开发中利用新蹊径步骤的通常思考》指南草案撰写。该草案目前处于60天公开征求定见期，最终定稿可能有所调整，但主题方向和科学准则预计将得到一连。）