ICH领导准则Q3C旨在介绍药物中残留溶剂在保障人体安全前提下的可接受量，建议使用低毒的溶剂，提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

残留溶剂界说为在原料药或辅料的出产中以及造剂造备过程中使用或产生的有机挥发性化合物，由于残留溶剂没有医治益处，故应尽可能除去以切合有关质量要求。

图1 ICH Q3C(R8) 杂质：残留溶剂的领导准则

ICH领导准则Q3C合用于所有剂型和给药蹊径，其中药物在短期使用或部门使用时，还允许存在更高的残留溶剂水平，必要把稳的是该领导准则不合用于临床钻研开发阶段所使用新原料药、辅料和造剂，也不合用于已上市的造剂。

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残留溶剂分为I类溶剂（已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境风险物，应预防使用）、II类溶剂（非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不成逆毒性如神经毒性或致畸性溶剂，可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂，应限度使用）、III类溶剂（对人体低潜在毒性的溶剂，遗传毒性呈阴性，毋庸造订基于健全的露出限度，是低潜在毒性溶剂）以及没有足够毒理学数据的溶剂，在做残留溶剂检测时，必要推算对照品称样量等，能够凭据下列表格进行推算，下列表格为最新残留溶剂限度的汇总。

除了以上三类溶剂表，还存在一些没有足够毒理学数据的溶剂，故没有PDE值，例如：1.1-二乙氧基丙烷、甲基异丙基酮、1.1-二甲氧基甲烷、甲基四氢呋喃、2.2-二甲氧基丙烷、石油醚、异辛烷、三氯乙酸、异丙醚、三氟乙酸等，这些残留溶剂的限度必要利用科学文件和毒理学数据来造订。

逐日允许露出量(PDE)界说为药学上可接受的残留溶剂摄入量，是由大无数有关动物钻研中的未观察到作用水平(NOEL)或观察到作用的最低水平(LOEL)得出的，有了这个数据即可进行残留溶剂的限度推算。

PDE的推算公式为：

由公式可知，NOEL是推算得到PDE的关键，通过一些毒理钻研数据能够得到有关了局，所以残留溶剂的节造战术首选NOEL的有关数据，凭据ICH的有关内容，也能够使用LOEL来推算PDE，但是要凭据作用的严重水平在推算时选择相宜的F5。

有时查问有关数据还会查到NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-未观察到有害作用水平，Q3C限度造订步骤的参考文件WHO环境健全指南170中TDI（Tolerable Daily Intake）-逐日允许摄入量是使用该数值推算得到，并且在ICH Q3D领导准则推算元素杂质的PDE时也明确指出能够使用该数值进行推算，关于他们的区别单一来说，NOEL相当于未检出，LOEL相当于检出限以下的最大量，NOAEL相当于定量限以下的最大量，但是NOEL和NOAEL之间的界限较为吞吐，在进行适当的评估后也能够使用该数值进行PDE的推算，但是，选取分歧数据推算PDE时应选择分歧的F5进行校对。

有些教员会选用LD50进行推算，利用NOEL=LD50×50/2000（源自欧盟原料药委员会颁布的《原料药工厂中清洁验证指南》，2000为经验常数）进行推算得到PDE，其实用此公式利用存在肯定局限性，PDE针对的是起作用，能够以为是一种有效性，而LD50是一种毒性，属于安全性领域，二者没有必然联系。

图2：不建议使用的限度造订方式

在清洁验证指南2021版中也提到了，强烈建议限度使用LD50作为启动点，由于对于持久影响的预测是不成信任的。

图3 源自：APIC清洁验证指南2021版

同时LD50也拥有好多局限性：

1、LD50值提供的有效信息较为有限；镏实牡ゴ未蠹亮考毙远拘，使好多动物死于中枢神经系统及心血管职能阻碍，不能很好的显示出其毒作用特点。

2、LD50值不不变，受多种成分影响。1977年欧洲共同体网络到的80个尝试室对5种化学物质的LD50值，了局能相差2~8倍。

3、急性毒性尝试所用剂量和临床人用剂量差距较大，不能用急性毒性尝试来拟定人多临床计量。

4、人和动物对药物敏感性差距较大。以阿托品为例，幼鼠的LD50值是人的致死量的250倍。

基于以上各种原因，不建议使用LD50值进行PDE的推算，在有其他有关钻研的情况下，建议优先选用其他的数据。对于未收录的残留溶剂，首先建议查问或预测其基因毒性，若是是基毒，那就是M7的领域，可用TTC法等进行节造，若是不是基毒，首先建议选取NOEL推算PDE值，若是没有有关数据，能够参照ICH Q3A(新原料药中的杂质)或者结构类似物进行节造。

图4 源自：ICH Q3C

这里分享一些毒理数据查问的网址供各人参考使用，在查问有关毒理学数据时，建议首选官方的钻研数据，其次选择尝试设计及过程切合GLP或OECD领导准则的尝试得到的毒理数据，以上两项都不满足，选择数据披露齐全的key study得到的毒理数据。

有关数据查问网站，输入CAS号或者药物英文名进行查问

ToxInfo网站查问：https://www.toxinfo.io

ToxInfo提供了对下列数据库的免费接见检索：

HSDB、ChemIDplus、CTD、CPID、Haz-Map、IRIS、ITER、CCRIS、CPDB、GENE-TOX。通过数据库得到TD50数据后，能够凭据以下贱程进行推算，得到该溶剂的限度。

其他数据库：

https://www.epa.gov/iris

https://ntp.niehs.nih.gov/等

（撰稿：李墨；编审：毕增）