开篇引言

X射线衍射单晶结构解析作为一种能够精确测定分子三维空间结构的首选步骤，是现代化学钻研中重要的技术伎俩之一，宽泛利用于化学、资料科学和性命科学等领域的钻研。

1 单晶造就在药物开发中的利用

化合物的结构决定化合物的物理化学性质，只有充分相识化合物的结构，能力深刻意识和理解化合物的性质，能力更好的领导我们药物的钻研与开发。

探寻物质结构的步骤有好多种，好比元素分析、紫表吸收光谱（UV）、红表吸收光谱（IR）、拉曼吸收光谱（Raman）、核磁共振谱（NMR）、高分辨质谱（HRMS）等，这些步骤中，大部门都是基于物质对某些波长的电磁波的吸收或发射，这些均属于波谱步骤。人们就能够从这种吸收谱推导出物质的结构与性质方面的信息。例如从核磁共振谱图能够得到化学位移和耦合常数，通过这些信息能够推导出碳、氢等原子的数量、原子之间的互有关系等等。

分歧的波谱步骤能够得到各类有效的信息，然而，这些步骤都无法正确给出分子的立体结构信息。

单晶X-射线结构分析是当前意识固态物质微观结构的最有力的技术伎俩。随着医药行业的发展，每年都有大量的新化合物被合成出来，这些化合物中，有相当部门不仅结构新鲜，并且结构也越来越大越来越复杂，用其它波谱步骤难以比力明显、全面地相识其空间结构。单晶结构分析能够提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间地位，从而为化合物钻研提供宽泛而重要的信息，蕴含分子、原子的衔接大局、分子构象、键长和键角等数据。另表，还能够从中得到化合物的组成比例，对称性、以及原子或分子在三维空间的排劣注堆积方式。单晶结构分析是目前诸多固态物质结构分析步骤中，能够提供信息最多、最常用的钻研步骤。

单晶结构解析在药物开发中的重要利用如下：

? 确证化合物的立体结构：CDE颁布的《手性药物质量节造钻研技术领导准则》要求手性药物，必要选择相宜的方式来证明该药物的绝对构型。药品审评中心在对该领导准则解读文章中指出，单晶X射线衍射法是确证手性药物构型（手性中心绝对构型）的首选步骤，尤其在确证创新性药物构型时，或当药物中存在多个手性中心时，应尽可能通过各类法子获得该药物的单晶样品进行单晶X射线衍射测定；
? 确证化合物分子中双键顺反异构，环丁烷对位的顺反异构、轴手性、特殊官能团的互变异构等；
? 确定原子的地位和衔接大局；
? 确定化合物的化学组成以及比例：盐型钻研中，能够明确成盐的摩尔比，成盐位点，API和成盐反离子之间是键合方式如成盐还是成共晶。共晶筛选，亦是确证成共晶与否的重要技术伎俩等；
? 溶剂组成以及溶剂和API的结合方式：能够直接提供化合物是水合物还是某溶剂合物、溶剂的结合方式，是管路水合物还是隔离型水合物以及水的含量；
? 确定晶型的晶胞参数，提供晶型的尺度XRPD谱图。

2 什么是好的晶体

晶体是内部一种原子、分子或离子在三维空间有法规地反复分列的固态物质。由于空间分列的法规性，能够把晶体中若干个原子、分子或离子抽象为一个点，因而晶体能够当作空间点阵。若是整块固体为一个空间点阵所贯通，则称为单晶体，简称单晶。好的单晶应该通明有光泽，表表干净无裂缝（如下图1），应该满足以下根基前提：

? 内部结构高杜仔序、不存在晶格缺点；
? 大幼可能满足测试要求（有机物通常为0.1-0.3 mm）；
? 并不愿定要状态规定，但表表必要光滑无裂纹；
? 不荟萃或者少荟萃，没有显著的杂质以及不会出现多个单晶重叠在一块；
? 不容易风化，拥有肯定的不变性。

图1. 分歧晶习的单晶

3 单晶造就步骤

只有造就出好的单晶，能力获得梦想的单晶X-射线衍射数据，而梦想的单晶X射线衍射数据是结构解析的前提。常用的单晶成长步骤有溶剂缓慢挥发法、冷却结晶法、界面扩散法、气液扩散法等，如图2所示。常用的单晶造就步骤和当苦衷项，已经有大量的文件报路，这里不作具体介绍，接下来重要就两种新技术熔体微滴法和共结晶法做论述。

图2. 单晶的造就步骤

A、熔体微滴法造就单晶：

将样品部门熔融至渣滓单颗粒，降温至 0.97–0.99Tm ，使得该单颗粒在熔融微滴中成长，该步骤的高温可预防二次成核和其他晶型的滋扰。

图3. 熔体微滴成长单晶

B、共结晶法：

很多化合物不容易结晶，容易产生油、胶状物、无定型等，当使用通例步骤无法获得单晶，或者指标化合物难于结晶，解决幼分子化合物结晶问题的另表一种选择是用较大的有机主体出产包合物。好比四芳基金刚烷（TAAS）很容易与幼分子形成结晶包合物，用TDA或TBro进行热结晶尝试。分析物和金刚烷的混合物在尝试室加热板上加热最多30秒，直到形成澄清的溶液，而后关关加热板，使溶液冷却到室温，晶体在几分钟或几幼时内形成。

图4. 四芳基金刚烷结构

图5. 通过与TDA和TBro共结晶获得X晶体结构的化合物

4 新利luck18药物固态开发技术平台

新利luck18药物固态开发技术平台拥有专业和经验丰硕的盐型/共晶筛选、晶型筛选、单晶造就和结构解析、晶型定性定量钻研团队。目前累计实现单晶造就50个，成功造就出单晶超过40个，成功率达到80%以上，钻研了局满足药物注册申报钻研要求，同时积极共同客户实现审计及药监部门的现场核查工作。

5 新利luck18案例分享

案例一 确定拥有轴手性化合物的立体结构

项目布景：

1、化合物拥有轴手性；
2、容易形成片状晶体并团圆；
3、造就出适合的单晶后进行结构解析；
4、确定构型，交付单晶结构解析汇报。

案例二 确定水合物的结合方式以及水的比列

项目布景：

1、某新药API是水合物，但水的含量通过TGA和KF不好明确，客户以为化合物是一水合物，项目组更趋向是半水合物；
2、通过单晶结构解析相识水的结合方式以及比列；
3、造就单晶，通过单晶结构解析确定了该水合物是半水合物，水分子处在晶体的隧路中，通过氢键衔接。

参考文件：

[1] 陈幼明，蔡继文.单晶结构分析道理与实际第2版[M].北京：科学出版社，2007.
[2] 手性药物质量节造钻研技术领导准则.
[3] 领导准则解读系列专题（十四）-手性药物的合成工艺及结构确证.
[4] Ou X, Li X, Rong H, et al. A general method for cultivating single crystals from melt microdroplets[J]. Chemical Communications, 2020, 56, 9950-9953.
[5] Absolute Configuration of Small Molecules by Co-Crystallization Felix Krupp, Wolfgang Frey, Clemens RichertAngew. Chem. Int. Ed.,2020, DOI: 10.1002/anie.202004992.

美研|CMC系列回首

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