靶向蛋白质降解（targeted protein degradation
，TPD）是一种急剧发展的药物发现战术
，使用幼分子招募E3泛素衔接酶并推进蛋白水解。在医治肿瘤、传染病、炎症及神经退行性疾病等领域拥有巨大的潜力
，突破“不成成药”问题。随着分子胶降解剂的鼓起
，分子胶降解剂可诱导或不变泛素衔接酶和指标蛋白（底物）之间的蛋白-蛋白相互作用（PPI）,导致蛋白质泛素化和随后的蛋白酶体降解。目前多家药企在布局此领域
，用于开发新的疗法来满足未满足的临床需要。

靶向蛋白降解剂的发展过程^[1]

分子胶概述

分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素衔接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用
，经泛素化被蛋白酶体降解的幼分子。分子胶能够加强和不变蛋白质相互作用；还能建复因突变而减弱的蛋白质相互作用；且诱导 E3 泛素衔接酶与蛋白质靶标的相互作用
，进而触发了靶蛋白的多聚泛素化
，通过蛋白酶体降解；分子胶还能够调节蛋白质职能
，例如PKM2 是一种与癌症有关的丙酮酸激酶
，在同二聚体大局中活性较低
，分子胶能够不变二聚体并将两个二聚体“粘合”在一路形成 PKM2 同四聚体
，从而增长酶活性。

分子胶和分子胶降解剂及其作用机造^[2]

分子胶 VS PROTAC

PROTAC和分子胶都是基于泛素蛋白酶体系统的靶向蛋白质降解技术。其中
，PROTAC是通过招募E3泛素衔接酶
，诱导靶蛋白靠近E3泛素衔接酶
，导致靶蛋白泛素化和降解。而分子胶是通过建饰泛素衔接酶表表
，推进或诱导E3泛素衔接酶与靶蛋白之间发生蛋白-蛋白相互作用（PPI）
，使靶蛋白泛素化进而降解。

与PROTAC分歧的是
，分子胶对E3泛素衔接酶和靶蛋白拥有双配体结构特点
，兼具同两个蛋白结合的职能
，推进两个蛋白发生泛素化, 对那些非可药性靶标以及蛋白-蛋白相互作用也可因之而降解。分子胶化学结构单一、分子量幼
，细胞通透性高
，口服吸收较好
，切合用药五准则
，拥有较好的成药性。分子胶战术为靶向蛋白降解领域的药物开发提供了新的钻研思路。

通过泛素 (Ub)-蛋白酶体系统降解指标蛋白 (POI) 示意图：分子胶(A)；PROTAC (B) ^[1]

分子胶举例

? Cyclosporine A （环孢菌素 A）

环孢菌素最初是在抗生素筛中分离得到的；锋呔 A (CsA)是一种高度特异性的 T 细胞活化抑造剂。1984 年环孢菌素 A (CsA) 免疫抑造的生化机造初次被揭示；锋呔 A [Cyclosporin A, CsA] 可结合亲环蛋白 18 (Cyp18)形成Cyp18-CsA 复合物
，Cyp18/CsA 复合物能够与钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶钙调神经磷酸酶 (CaN) 结合
，抑造活化T细胞核因子 （NFAT）的去磷酸化使其不能进入核内
，从而抑造IL-2和 IL-4的转录
，从而降低效应 T淋巴细胞的职能。

? Voclosporine （伏环孢素）

Voclosporin（沃环孢素）是一种钙调神经磷酸酶抑造剂。Voclosporin是环孢菌素A（cyclosporine A）的一种结构类似物。与 CsA 相比显示出更强的钙调神经磷酸酶 (CaN)  抑造作用和更好的代谢不变性。与单独使用CsA 相比
，Voclosporin提高了患者的生计率并预防了肾衰竭
，Voclosporin已被FDA核准用于医治活动性狼疮肾炎(LN)。

Cyclophilin A 和Voclosporine分子胶的结构^[3]

? Rapamycin（雷帕霉素）

Rapamycin是另一种免疫抑造性天然产品
，可结合 FKBPs。Rapamycin的免疫抑造作用不是通过抑造钙调神经磷酸酶 (CaN)介导的。Rapamycin与 FKBPs 及mTOR形成三元复合物。mTOR 对细胞成长和增殖有关的信号通路拥有重大影响。mTOR是细胞成长和增殖的重要因子
，它的变异与肿瘤亲昵有关。由于Rapamycin及其衍生物介导非可药性靶蛋白mTOR天生FKBP-Rapa-mTOR三元复合物
，所以其拥有类似分子胶的作用
，调节mTOR的多项职能。

? FK506（Tarcrolimus；他克莫司）

FK506用作器官倾轧的口服药物或牛皮癣的部门用药
，拥有免疫抑造作用
，FK506与“FK506 结合蛋白”(FKBP)结合
，而不是亲环素。而其中与FK506和雷帕霉素结合的FKBP最先确定的是FKBP12。与 CsA 对钙调神经磷酸酶的非竞争性抑造类似
， FK506/ FKBP复合物通过抑造钙调神经磷酸酶阐扬其免疫抑造作用。

雷帕霉素、FK506 诱导的 FKBP-蛋白质相互作用^[3]

上述药物介导两个蛋白的相互作用
，形成的三元复合物阻断了靶蛋白的职能
，所以它们被称之为分子胶。

? 沙利度胺（Thalidomide）和类似物 (IMiD)

CRBN E3 衔接酶被靶蛋白降解剂 (TPD) 招募
，从而诱导泛素化和随后的靶蛋白蛋白酶体降解。而结合 E3 衔接酶 CRBN 的幼分子是钻研最多的分子胶。沙利度胺及其衍生物 （IMiD）通过不变 CRBN 而阐扬分子胶的作用
，并招募几种新底物进行泛素化
，导致转录因子 (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 的蛋白酶体降解。IKZF1和IKZF3是淋巴细胞谱系转录因子
，是多发性骨髓瘤恶性浆细胞存活的关键调节因子。IKZF1和IKZF3由于不足可成药的结合口袋
，被以为是不成成药的靶蛋白。沙利度胺及其类似物来那度胺(Lenalidomide)和泊马度胺(Pomalidomide)能够诱导CUL4-DDB1-RBX1-CRBN E3衔接酶复合物的形成。这种三元复合物推进IKZF1和IKZF3的泛素化和降解
，抑造多发性骨髓瘤细胞增殖的和B细胞分化。这三种药物被美国FDA核准用于医治多发性骨髓瘤。

? CC-885

CC-885作为是一种CRBN调节剂
，在多种肿瘤细胞中拥有抗增殖活性。CC-885 能够诱导 IKZF1 降解
，还能够推进CRBN与新型底物GSPT1的结合
，靶向其降解。CC-885 对患者起源的急性髓性白血病 (AML) 细胞显示出亚纳摩尔浓度的效力。

沙利度胺和类似物分子胶(IMiD)^[2]

? (R)-CR8（CR8）

前面的范例是在已知抗肿瘤活性的机造钻研基础上揭示出的分子胶
，可谓由无意发现得来的
，化合物CR8则是有主张筛选而发现的。Sabicki等将4518个药物或临床前幼分子与578株肿瘤细胞温孵
，测定了499株细胞中E3泛素衔接酶的mRNA水平
，从而发现了CR8。CR8作为分子胶
，结合于CDK12-cyclin K
，并与E3衔接酶CUL4的衔接蛋白DDB1之间形成复合物DDB1-CR8-CDK12
，从而使cyclin K发生泛素化
，继之将其降解而杀伤肿瘤。在此
，CR8参加的蛋白-蛋白相互作用绕过了对底物受体的互补性要求。

RBX1- CUL4-DDB1 (CRL4) 与R-CR8-CDK12-cycK复合物相结合^[4]

? GT919

GT919胶囊是一款分子胶降解剂
，也是标新生物的首个分子胶降解剂产品
，已获得美国食品药品监督治理局（FDA）核准进入临床试验
，用于恶性血液肿瘤的医治。分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素衔接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用
，从而导致靶蛋白降解的幼分子。据标新生物新闻稿介绍
，GT919致力于解决目前临床上来那度胺类药物的耐药性及安全性问题。

对于GT919的研发
，新利luck18凭借扎实的研发实力
，高效实现了其从药物发现到临床申报
，蕴含药物发现、药学钻延注临床前钻研等一站式临床前钻研服务
，得到了标新生物的高度认可。新药获批离不开合作双方全力以赴的通力共同。新利luck18在与标新生物的彼此信赖、相互支持下
，为GT919提供了一站式临床前研发服务
，助力获批临床
，展示了创新药企的原研创新实力
，也再次体现了新利luck18一站式生物医药临床前研发服务平台的能力及优势。

（点击查看：新利luck18专访院士）

总结

蛋白-蛋白相互作用 (PPI)对于很多细胞过程至关重要。若是发生蛋白质相互作用失调常；岬贾露嘀旨膊〉姆⑸
，如肿瘤和阿尔茨海默病等。所以在蛋白相互作用失调并导致疾病发生时
，开发调节这些蛋白相互作用的药物成了临床待解决的指标。目前绝大部门药物是蛋白抑造剂。然而好多导致疾病的蛋白难于被传统幼分子药物靶向,这些蛋白被称为“不成成药”靶点。而分子胶能够针对一些不成成药的靶点进行药物开发。

分子胶能够加强和不变蛋白-蛋白相互作用 (PPI)、建复 蛋白-蛋白相互作用 (PPI)并推进新的 蛋白-蛋白相互作用 (PPI)。分子胶能够通过抑造或激活蛋白伴侣或通过招募E3 泛素衔接酶靶向蛋白复合物进行降解
，从而来调节蛋白职能。以合理的方式设计分子胶一向是并将持续是一个挑战。目前大无数分子胶及其作用机造通常是无意发现的。而分子胶的筛选涉及幼分子化合库的高通量筛选
，这项工作有点类似海底捞针。瞻望将来
，钻研蛋白质-蛋白质相互作用和职能三元结构对于以高通量方式合理地设计分子胶至关重要。我们等待将来能够更高效地筛选甚至凭据底物结构进行理性设计全新的分子胶
，用于降崩溃内大量的“不成成药”的疾病靶点。

新利luck18针对靶向蛋白降解系列（如PROTAC 、分子胶等）药物研发服务平台蕴含设计合成 、进行体表筛选、进行动物体内药效检测和 PK/PD 钻延注药学分析、药物代谢动力学钻研和安全性评价
，并汇总尝试了局和资料进行IND 申报
，以助力客户加快靶向蛋白降解系列药物药物的研发过程。新利luck18依附近20年堆集形成的技术优势和研发平台优势
，萦绕新药研发需要不休拓展产业链高低游领域
，成功打造了全方位一体化的临床前CRO服务模式
，不仅可将传统研发环节无缝衔接地串联
，还可整合成并联式的研发模式
，出现出缜密打算、高效协同、有序推动的服务优势
，可更多、更快、更好、更省地赋能新药研发。

? 靶向蛋白降解系列(一)：PROTAC技术开启研发新领域

? 靶向蛋白降解系列(二)：全流程DMPK服务大力互助PROTAC药物研发

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